Тошнота и рвота
Почему при проведении противоопухолевого лечения развиваются тошнота и рвота?
Тошнота и рвота (ТиР) – частое осложнение противоопухолевого лечения, особенно при проведении лучевой терапии и химиотерапии. В связи с наибольшей клинической важностью, в данном материале акцент сделан в основном на развитии ТиР у пациентов, получающих химиотерапию, однако многое из этого справедливо и в отношении лучевой терапии.
ТиР в процессе проведения противоопухолевого лечения развивается вследствие раздражения химическими веществами (химиопрепаратами, таргетными препаратами и т.д.) определенной зоны в центральной нервной системе - так называемого рвотного центра. Из него «сигналы» развития ТиР передаются к желудочно-кишечному тракту,что и вызывает непосредственно ощущение тошноты и развитие рвоты. Данные сигналы передаются, в том числе, при помощи субстанции P и серотонина, на подавление которых направлены многие современные противорвотные препараты (подробнее описано ниже).
Физиологический смысл развитие ТиР заключается в попытке организма вывести «вредные» вещества - это является эволюционно закрепленным эффектом, направленным на защиту организма от вредных воздействий. В норме это играет важную роль и позволяет эффективно противостоять развитию пищевых инфекций и бороться с последствиями отравления, однако в процессе противоопухолевой терапии такая рвота не приводит к выведению "вредных" для организма веществ, но может стать опасным побочным эффектом лечения.
Развитие ТиР в процессе противоопухолевой терапии выраженно снижает качество жизни пациентов, нарушает привычный для них образ жизни и затрудняет проведение лечения. На заре появления лекарственного лечения эти осложнения оказывали поистине опустошающий эффект на здоровья пациентов, по этой причине и по сей день многие больные бояться проведения лечения. Тем не менее, в настоящее время были разработаны весьма эффективные схемы профилактики и лечения этих осложнений, применение которых позволяет минимизировать риск развития тяжелых ТиР, вызванных химиотерапией.
Выделяют следующие разновидности рвоты в процессе химиотерапии:
- Острая ТиР, которая развивается в первые 24 ч с момента проведения химиотерапии, данный вид рвоты отличается высокой интенсивностью. Такая рвота может развиваться и без ощущения тошноты;
- Отсроченная (поздняя) ТиР, которая развивается на 2-5 сутки после начала химиотерапии. Данный вид рвоты, как правило, характеризуется меньшей интенсивностью, чем острая и сопровождается постоянной тошнотой;
- Условно-рефлекторная рвота («рвота ожидания») представляет собой своеобразный условный рефлекс на химиотерапию, она может возникать и формироваться в тех случаях, когда у пациента есть «негативный опыт» лечения. Так, например, если ранее проведенная противоопухолевая терапия сопровождалась выраженной ТиР, например - при неадекватно проводившейся противорвотной профилактической терапии, может формироваться развитие этого вида ТиР. В этих случаях вид, запах, обстановка химиотерапевтического отделения или даже воспоминания о проведении химиотерапии могут вызывать ТиР. Так, запах процедурного кабинета химиотерапевтического отделения может начать вызывать выраженную ТиР еще до введения противоопухолевых препаратов.
Каков риск развития тошноты и рвоты и можно ли её предвидеть до начала лечения?
К сожалению, на современном этапе развития медицины невозможно предугадать, разовьется ли у того или иного больного рвота во время химиотерапии. До начала широкого применения эффективной профилактики этого осложнения, частота развития ТиР составляла от 30 до 90% (по данным различных клиник). Установлено, что риск развития ТиР зависит от наличия или отсутствия следующих факторов:
Факторы, связанные с проводимой терапией
- эметогенный потенциал применяемых препаратов (другими словами - их «тошнотворность»). К наиболее эметогенным препаратам относят цисплатин, циклофосфамид в высоких дозах (например, >1500 мг/м2), дакарбазин, доксорубицин, эпирубицин дактиномицин, кармустин, а также мехлорэтамин и стрептозотоцин. К умеренно эметогенным препаратам относят карбоплатин, циклофосфамид в дозе <1500 мг/м2, доксорубицин, эпирубицин, даунорубицин, идарубицин, оксалиплатин, ифосфамид, иринотекан, цитарабин в дозе >1000 мг/м2. Большинство «таргетных» препаратов обладает низким эметогенным потенциалом.
- применение комбинаций лекарственных препаратов может повышать риск развития ТиР, так сочетание доксорубицина или эпирубицина с циклофосфамидом относится к высокоэметогенным схемам химиотерапии;
- дозировки применяемых препаратов, например, вышеупомянутый циклофосфамид при применении в дозе <1500 мг/м2 реже вызывает ТиР, чем при применении больших доз;
- неудовлетворительный контроль ТиР при проведении предшествующих курсов или линий химиотерапии;
- недавно проведенное хирургическое лечение и/или лучевая терапия;
- у пациентов, получающих лучевую терапию, риск развития ТиР может повышаться при увеличении дозы облучения, при вовлечении в поле облучения желудочно-кишечного тракта, печени и головного мозга. Как правило, для лучевой терапии более характерно развитие острой ТиР (см. ниже).
- женский пол – показано, что у женщин тошнота и рвота развивается чаще, чем у мужчин;
- возраст младше 50 лет (пациенты более молодого возраста больше подвержены развитию ТиР);
- наличие в анамнезе тошноты и рвоту при беременности («токсикоз»);
- состояние пониженного питания или обезвоженности,водно-электролитные нарушения.
- наличие сопутствующих заболеваний, например, приводящих к развитию стойких запоров, заболеваний почек, хронических инфекций.
- Кроме того, опухоли расположенные в желудочно-кишечном тракте, а также опухоли, расположенные в центральной нервной системе или вовлекающие её вторично (метастазы в головном мозге) сами по себе могут вызывать развитие ТиР.
Спросите своего лечащего врача, каков риск развития ТиР в Вашем индивидуальном случае.
Чем опасна тошнота и рвота?
Помимо непосредственного негативного влияния на образ жизни пациента, ТиР могут привести к развитию многих неблагоприятных последствий:
- Развитие обезвоживания и различных электролитных нарушений – рвота приводит к потере большого количества жидкости, затрудняет восполнение запасов воды в организме, что в конечном итоге и приводит к развитию обезвоживания. Помимо этого, вместе с жидкостью теряются такие жизненно необходимые элементы (электролиты), как калий и натрий, которые важны для нормального функционирования сердечно-сосудистой системы, нервной системы, мышц, почек и т.д. Следствием этих нарушений может стать нарушение функций перечисленных органов и систем;
- Развитие недостаточности питания – ТиР мешают приему пищи, что может стать причиной недостаточного поступления в организм важнейших питательных веществ, белков, жиров, углеводов, а также витаминов и микроэлементов. Их недостаток может привести к нарушению работоспособности различных органов, резкому снижению сопротивляемости инфекциям, развитию анемии, тромбоцитопении. Проведение химиотерапии у пациентов с недостаточностью питания сопряжено с крайне высоким риском развития осложнений;
- Нарушение заживления ран, повреждение слизистой оболочки пищевода, полости рта, расхождение послеоперационных швов; (в случае развития тяжелой рвоты в послеоперационной периоде);
- Резкое снижение качества жизни, способности к самообслуживанию.
Развитие вышеперечисленных осложнений может сделать невозможным проведение эффективного лечения, поэтому залогом успешного лечения злокачественного новообразования является эффективная профилактика ТиР. В Таблице 1 представлена классификация ТиР в зависимости от степени тяжести данных осложнений.
| Таблица 1. Клинические проявления тошноты и рвоты в зависимости от степени тяжести | |
|---|---|
| Тошнота | Рвота1 |
| 1 степень – тошнота, приводящая к потере аппетита, но не влекущая за собой изменений в приеме пищи | 1 степень – 1-2 эпизода рвоты в сутки |
| 2 степень – тошнота, мешающая приему пищи, вызывающая потерю веса и/или обезвоживание | 2 степень – 3-5 эпизодов рвоты в сутки |
| 3 степень – тяжелая тошнота, приводящая к нарушению или резкому затруднению питания и питья жидкости, влекущая за собой потребность в применении парентерального питания или в госпитализации больного | 3 степень – 6 или более эпизодов рвоты в сутки, показано назначение парентерального питания, коррекция водно-электролитных нарушений и/или госпитализация; |
| 4 степень данного осложенения не предусмотрена | 4 степень – тяжелая рвота, влекущая за собой развитие жизнеугрожающих последствий, например, тяжелое обезвоживание |
Как можно уменьшить риск развития тошноты и рвоты или предотвратить её? Лечение тошноты и рвоты, вызванной химиотерапией
Как упоминалось выше, в настоящее время разработан ряд эффективных препаратов для лечения ТиР. Ключ к успешному предотвращению развития тяжелой ТиР – профилактическое назначение правильных схем противорвотных (антиэметогенных) препаратов в адекватных дозах. ТиР всегда легче предотвратить, чем лечить, кроме того, успешная профилактика препятствует развитие условно-рефлекторной ТиР. Наиболее часто противорвотные препараты применяются в комбинации - так как препараты из различных фармакологических групп обладают разным механизмом действия, наилучшего клинического эффекта можно допиться, блокируя сразу несколько «звеньев» в цепи развития ТиР. В Таблице 2 представлены основные группы противорвотных препаратов, которые применяются в современной клинической практике.
| Таблица 2. Основные группы противорвотных препаратов | ||
|---|---|---|
| Глюкокортикостероиды | Блокаторы рецепторов серотонина | Антагонисты субстанции Р |
|
Дексаметазон Метилпреднизолон Преднизолон |
Ондансетрон Гранисетрон Палоносетрон Трописетрон Доласетрон* |
Апрепитант Фосапрепитант Нетупитант* Ролапитант* |
|
Вспомогательные противорвотные препараты: метоклопрамид, скополамин, лоразепам, оланзапин, галоперидол, хлорпромазин *препараты не зарегистрированы и не одобрены для применения на территории Российской Федерации |
||
Для контроля острой тошноты и рвоты комбинации вышеуказанных препаратов вводят перед введением противоопухолевых препаратов (за 20-60 минут до начала лечения). Для большинства вышеперечисленных препаратов разработаны как лекарственные формы для внутрисосудистого применения, которые вводятся внутривенно непосредственно перед проведением химиотерапии, так и лекарственные формы для приема внутрь (таблетки).
На сегодняшний день ни в одном проведенном клиническом исследовании не было показано значительных различий в эффективности разных препаратов из вышеперечисленных групп. Так, все препараты из группы блокаторов рецепторов серотонина обладают равной терапевтической эффективностью в профилактике тошноты и рвоты и переносятся одинаково хорошо при применении в правильном режиме дозирования.
Тем не менее, данные препараты различаются по продолжительности действия – так, для достижения оптимального противорвотного эффекта ондансетрон может понадобиться принимать несколько раз в день, в то время как при применении палоносетрона однократного введения препарата достаточно для предотвращения развития ТиР в течение нескольких дней с момента применения препарата.
Глюкокортикостероиды составляют основу современной противорвотной терапии, они эффективно предотвращают развитие как острой, так и отсроченной ТиР, улучшают общее состояние пациентов, настроение, кроме того, их применение препятствует потере веса в процессе лечения. При применении низко- и умеренноэметогенных режимов химиотерапии применения только глюкокортикостероидов может быть достаточно для контроля ТиР, вызванной проводимым лечением. Глюкокортикостероиды являются одними из наиболее эффективных препаратов для профилактики и лечения отсроченной ТиР.
Антагонисты субстанции Р показали высокую эффективность в профилактике острой и отсроченной тошноты и рвоты, при этом стоит отметить, что они эффективны только в комбинации с глюкокортикостероидами и блокаторами рецепторов серотонина (синоним – антагонисты 5HT3-рецепторов). Не следует применять их в монотерапии без одновременного применения глюкокортикостероидов и блокаторов рецепторов серотонина, так как это не приведет к желаемому результату. Добавление препаратов данной группе к стандартной противорвотной терапии препаратами из вышеуказанных групп позволяет повысить эффективность проведения противорвотной терапии без существенного увеличения количества нежелательных явлений.
Основным недостатком применения антагонистов субстанции Р является их относительно высокая стоимость. Как и в случае с блокаторами рецепторов серотонина, не было выявлено различий в эффективности препаратов из данной группы, однако они различаются по режиму дозирования. Так, апрепитант следует принимать по 1 таблетке в день в течение 3 дней, в то время как фосапрепитант и нетупитант обеспечивают контроль тошноты и рвоты после однократного введения/приема.
Вспомогательные противорвотные препараты применяются только в комбинации с основными препаратами из групп, представленных в колонках таблицы. Метоклопрамид (Церукал) является умеренно эффективным противорвотным препаратом, как правило хорошо переносится и может применяться в качестве безопасного дополнения к противорвотной терапии дексаметазоном.
Другим перспективным противорвотным препаратом является оланзапин, который разработан для применения в психиатрической практике. Он обладает разносторонним влиянием на центральную нервную систему, в том числе – выраженным противорвотным эффектом. В проведенных исследованиях было показано, что комбинация глюкокортикостероидов, блокаторов 5-HT3 рецепторов и оланзапина обладает такой же клинической эффективностью как применение апрепитанта в сочетании с теми же препаратами. Большим преимуществом данного лекарственного препарата является его низкая цена.
Пример эффективной схемы противорвотной терапии
Стандартная схема противорвотной терапии при проведении высокоэметогенной химиотерапии, например, с использованием таких препаратов, как цисплатин, доксорубицин или эпирубицин выглядит следующим образом (конкретные препараты исключительно для примера, они могут быть заменены аналогичными препаратами из той же группы без ущерба эффективности):
День 1 – непосредственно перед введением противоопухолевых препаратов пациенту назначается апрепитант в дозе 125 мг (внутрь), в сочетании с ондансетроном в дозе 16 мг внутривенно капельно и дексаметазон в дозе 12 мг внутривенно капельно или внутрь.
Последующие дни – назначается апрепитант в дозе 80 мг (внутрь) во 2 и 3 дни курса, дексаметазон назначается в дозе 8 мг внутривенно капельно или внутрь.
Противорвотные препараты могут вызывать побочные эффекты
Как и при применении любых других лекарственных препаратов, на фоне применения противорвотных средств могут возникать различные нежелательные эффекты. Стоит отметить, что в большинстве случаев противорвотная терапия переносится хорошо и польза от её проведения значительно перевешивает риск развития побочных эффектов.
В данном разделе перечислены только наиболее частые нежелательные и/или наиболее важные побочные эффекты препаратов, для получения более полной информации обратитесь к утвержденной инструкции по медицинскому применению для конкретного препарата.
Блокаторы рецепторов серотонина (ондансетрон, гранисетрон и т.д.) могут вызывать такие побочные эффекты, как головная боль, запор и/или диарея, общая слабость, сухость во рту. Препараты из данной группы крайне желательно применять в сочетании с глюкокортикостероидами.
Глюкокортикостероиды вызывают ряд побочных эффектов, которые перечислены ниже, однако, стоит отметить, что большинство из них имеют минимальную выраженность и, как правило, развиваются при долговременном применении препаратов данной группы, являются обратимыми и регрессируют после завершения лечения.
- Увеличение массы тела;
- Снижение сопротивляемости слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и, как следствие, развитие гастрита, дуоденита (воспаление слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки), язвенного поражения слизистых оболочек этих органов;
- Мышечная слабость;
- Повышение концентрации глюкозы (сахара) в плазме крови;
- Бессонница, повышенная возбудимость, изменения настроения;
- Снижение прозрачности хрусталика (развитие катаракты);
- Симптомы угнетения функционирования коры надпочечников;
- Снижение активности иммунной системы, повышение риска развития инфекций.
Спросите у Вашего лечащего врача о риске развития нежелательных эффектов противорвотной терапии, и какие меры следует предпринимать, чтобы предотвратить их развитие.